El potencial neuroinvasivo del SARS-CoV-2
Los estudios de autopsias, modelos animales y organoides muestran que, al igual que el SARS-CoV, el SARS-CoV-2 puede alcanzar e infectar células del SNC, infectar neuronas y producir neuroinflamación ( Matschke et al., 2020 ; Song et al. , 2020 ; Song et al., 2021 ). De hecho, el SARS-CoV-2 puede ser capaz de transportar nervios y axones neuronales hacia arriba y hacia abajo ( Lima et al., 2020 ; Rangon et al., 2020 ; Song et al., 2020 ; Karuppan et al., 2021 ).
DISEMINACION HEMATOGENA DEL SARS COV-2
Una vía por la cual el SARS-CoV-2 puede llegar al SNC es a través de la diseminación hematógena desde vías respiratorias y pulmones muy infectados. La inflamación sistémica que aumenta la permeabilidad de la barrera hematoencefálica (BBB) facilitaría este tipo de propagación. Los órganos circunventriculares son estructuras cerebrales con capilares fenestrados y alta permeabilidad. Esto normalmente permite que los mediadores circulantes pero que no cruzan la BBB afecten directamente la función cerebral. Sin embargo, durante la infección aguda, esta permeabilidad también puede permitir la neuroinvasión de patógenos.
Esto puede ocurrir directamente o mediante un mecanismo de "caballo de Troya" en el que las células inmunes del huésped infectadas con patógenos intracelulares se transportan activamente al SNC ( Dando et al., 2014 ; Lauer et al., 2018).
Quizás lo más importante es que varios órganos circunventriculares tienen una expresión de ACE2 relativamente alta ( Doobay et al., 2007 ) probablemente debido al hecho de que la angiotensina II es una hormona peptídica que no atraviesa fácilmente la BHE.
Al igual que otros órganos circunventriculares, el plexo coroideo carece de una BHE de unión estrecha en el endotelio, pero contiene células epiteliales de unión estrecha que forman la barrera sangre-líquido cefalorraquídeo (LCR). Esta capa produce LCR y cumple una función inmunológica, en parte al facilitar el intercambio de nutrientes, desechos y células inmunitarias periféricas entre el torrente sanguíneo y el LCR ( Thompson et al., 2020 ).
Algunos patógenos han evolucionado para ingresar al cerebro desde la sangre mediante la explotación de este epitelio polarizado del plexo coroideo ( Lauer et al., 2018 ).
En un modelo de organoide derivado de células madre pluripotentes humanas, el SARS-CoV-2 mostró tropismo por el epitelio basal (lado vascular) del plexo coroideo, a pesar de que la ECA2 es más abundante en el lado apical (LCR) ( Pellegrini et al., 2020)).
Además, el SARS-CoV-2 causó daño en el epitelio y filtración de la barrera, lo que podría facilitar la neuroinflamación al permitir una mayor entrada de citocinas circulantes y células inmunes, incluidas las células infectadas en forma de caballo de Troya, en el SNC.
DISEMINACIÓN POR VIA NASAL
El SARS-CoV-2 también puede ingresar al sistema nervioso central a través de la cavidad nasal, a través de los orificios de la placa cribiforme y hacia el epitelio olfatorio. Allí, el virus puede explotar la vecindad cercana de neuronas sensoriales olfativas cuyos axones se proyectan hacia el bulbo olfatorio del cerebro ( Montalvan et al., 2020 ).
La entrada olfativa de SARS-CoV-2 en el SNC ahora está respaldada por múltiples estudios. Meinhardt y col. (2021) analizaron la mucosa olfativa, sus proyecciones nerviosas y varias regiones del SNC en 33 individuos que murieron por COVID-19. Se identificaron ARN y / o proteínas del SARS-CoV-2 en regiones anatómicamente distintas de la nasofaringe y el cerebro, incluida la médula oblonga del tronco del encéfalo ( Meinhardt et al., 2021).).
Los niveles de ARN del SARS-CoV-2 fueron más altos dentro de la mucosa olfativa muestreada directamente debajo de la placa cribiforme ( n = 20 de 30).
Otros estudios de autopsias han identificado ARN o proteína del SARS-CoV-2 en el tallo cerebral de humanos y animales ( de Melo et al., 2020 ). Matschke y col. (2020) identificaron ARN o proteína del SARS-CoV-2 en 21 de 40 (53%) de los cerebros con autopsia de COVID-19, con ARN y proteína del SARS-CoV-2 detectados en 8 de 40 (20%) de los cerebros ( Matschke et al., 2020 ).
La inmunohistoquímica demostró proteínas virales del SARS-CoV-2 en los nervios craneales vago y glosofaríngeo que se originan en la parte inferior del tronco encefálico y en células aisladas del bulbo raquídeo del tallo cerebral. Esto es consistente con la expresión relativamente alta de ACE2 del tronco encefálico ( Lukiw et al., 2020 ).
El tronco encefálico también es el sitio del órgano circunventricular del área postrema, en sí mismo un sitio de expresión de ACE2 (Doobay et al., 2007 ). Matschke y col. (2020) también informaron sobre la activación difusa de la microglía y la infiltración de linfocitos T citotóxicos en el tejido del tronco encefálico y del cerebelo.
Un estudio más pequeño de 18 autopsias de COVID-19 se centró en los cambios microvasculares en el bulbo olfatorio y el tallo cerebral. Encontraron macrófagos infiltrantes y astrocitos y microglia activados en los espacios perivasculares de 13 cerebros. Las imágenes de resonancia magnética de alta resolución ex vivo de 11,7 Tesla encontraron hiperintensidades puntuales en 9 de 13 tejidos cerebrales de pacientes, que representan áreas de lesión microvascular y fuga de fibrinógeno.
Fuente: https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fmicb.2021.698169/full?fbclid=IwAR1xRZ01XSG8eChTqjB24t1LrHXgUlROkS2u4jMlL0nmqbF04QAkFwqsoug#h4
COVID LESIONA LOS ASTROCITOS Y CREA DISFUNCIÓN CEREBRAL
Los estudios ahora sugieren que el SARS-CoV-2 puede infectar a los astrocitos, un tipo de célula que abunda en el cerebro y tiene muchas funciones. “Los astrocitos hacen mucho para apoyar la función normal del cerebro”, incluido el suministro de nutrientes a las neuronas para que sigan funcionando.
Investigan cómo el covid ingresa al cerebro y lo perjudica | Noticias SIN
COVID ACTIVA VIRUS PATÓGENOS PRE-EXISTENTES COMO EL HERPES VIRUS.
Los virus patógenos pre-existentes normalmente son mantenidos "bajo control" por el sistema inmunológico del huésped. Sin embargo, si la respuesta inmune se debilita, desafía o desregula, los mismos virus pueden cambiar su expresión genética o producción de proteínas para impulsar una variedad de síntomas persistentes.
Por ejemplo, más del 90% de los seres humanos albergan al menos una cepa de herpesvirus ( Gacek, 2002 ), pero la mayoría de las infecciones se mantienen en estado latente por los interferones del huésped ( Decman et al., 2005 ; Le-Trilling y Trilling, 2015 ).
Sin embargo, al deshabilitar la respuesta del interferón del huésped, ( Acharya et al., 2020), El SARS-CoV-2 puede permitir que los herpesvirus persistentes se aprovechen del COVID-19 agudo.
Los primeros estudios e historias de casos demuestran que los herpesvirus se están reactivando en los pacientes con COVID-19 ( Chen et al., 2020 ; García-Martínez et al., 2020 ).
Por ejemplo, Xu R. et al. (2020) informaron la reactivación de VZV y HSV-1 en un paciente con COVID grave, que se correlacionó con la aparición de shock séptico.
Otro equipo demostró la reactivación de HHV-6, HHV-7 y EBV en pacientes con COVID-19 agudo ( Drago et al., 2021 ).
https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fmicb.2021.698169/full?fbclid=IwAR1xRZ01XSG8eChTqjB24t1LrHXgUlROkS2u4jMlL0nmqbF04QAkFwqsoug#h4
El SARS-CoV-2 o los patógenos reactivados pueden inducir la señalización patológica de las células inmunitarias o la glía primaria
En el sistema nervioso central, los mastocitos actúan en estrecha colaboración con la microglía, las células inmunitarias innatas derivadas de macrófagos residentes del cerebro ( Silver y Curley, 2013 ).
Cuando la microglía u otras células gliales detectan infección, lesión o mediadores inflamatorios, entran en un estado de activación en el que cambian la morfología y liberan sus propios mediadores inflamatorios neuroexcitadores. Después de activarse, conservan un estado funcional "preparado" que provoca una respuesta aún más robusta a los desafíos posteriores.
En consecuencia, las cascadas de señalización inflamatoria de la glía y los mastocitos están muy sostenidas por la exposición a "múltiples golpes" (diferentes eventos inflamatorios que amplifican colectivamente su señalización). Por ejemplo, los mastocitos se activan en respuesta al SARS-CoV-2, pero también juegan un papel central en la defensa del huésped contra la infección por el virus del herpes simple a través de la producción de TNF-α e IL-6 ( Aoki et al., 2013 ).
Las espiroquetas de Borrelia burgdorferi también inducen la activación de los mastocitos y la liberación de citocinas ( Talkington y Nickell, 1999).
La mayoría de las formas de lesión tisular estéril también provocan un aumento de la actividad de los mastocitos. Por lo tanto, se esperaría que cualquier paciente con Long COVID con múltiples problemas inflamatorios en curso sufriera un aumento de la inmunopatología relacionada con los mastocitos y la glía. Este estado "preparado" también puede ser una parte importante de síntomas como la sensibilidad sensorial en algunas personas que han sobrevivido a un evento neuroinflamatorio agudo como encefalitis o conmoción cerebral, o que pueden tener niveles bajos de patógenos neurotrópicos latentes o persistentes.
https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fmicb.2021.698169/full?fbclid=IwAR1xRZ01XSG8eChTqjB24t1LrHXgUlROkS2u4jMlL0nmqbF04QAkFwqsoug#h4
"Un peligro real de infección por SARS-CoV-2 no es solo su naturaleza altamente transmisible y contagiosa y su letalidad, sino también:
(i) El ataque simultáneo y múltiple del SARS-CoV-2 contra muchos tipos de células y tejidos humanos que involucran los sistemas respiratorio, inmunológico, vascular, renal-excretor y neural vitales y críticos.
(ii) una alteración coordinada sin precedentes de la compleja neurofisiología, neuroquímica y neurología de las células del cerebro que normalmente regulan estos múltiples sistemas neurobiológicos".
https://link.springer.com/article/10.1007/s10571-020-00947-7
